Son 20 yılda dikkatler anne ve bebeğin biyolojik birliği temelinde D vitamini eksikliğinin anne ve bebeğin ortak bir sorunu olduğuna yoğunlaşmış ve bu çerçevede perinatal D vitamini eksikliği tanımlaması önem kazanmıştır[3]. Maternal D vitamini eksikliğinin yenidoğan ve bebeklik dönemindeki D vitamini eksikliği ve “infantil rikets” için en önemli risk faktörü olmasının yanı sıra, bu bakış açısıyla D vitamininin özellikle kemik dışı etkileri bakımından gebelik döneminin kritik bir dönem olabileceği, gebelikteki D vitamin eksikliğinin fetus üzerindeki etkilerinin yaşam boyu sürebileceği üzerinde durulmaktadır. Bu yazıda esas olarak gebelik dönemindeki D vitamini eksikliğinin anne ve bebek üzerindeki etkileri ve D vitamini eksikliğinin önlenmesi üzerinde durulacaktır.

D vitamini metabolizması ve D vitamininin fonksiyonları

Bir ön hormon olan D vitamininin kolekalsiferol (vitamin D₃) ve ergokalsiferol (vitamin D₂ ) olmak üzere iki kaynağı vardır. Vitamin D₃ , hayvansal kaynaklı iken vitamin D₂ bitkisel kaynaklıdır[4].D₂ vitamini karbon 22 (C22) ile karbon 24 (C24) arasında çift bağa sahip olması ve karbon 24’te (C24) metil grubu içermesiyle D₃ vitaminden ayrılır; bu durum D₂ vitaminin biyolojik etkinliğinin D₃ ’e göre 3-10 kat daha az olmasına yol açar[5],[6]. UV (ultraviyole) ışını etkisiyle, bitkisel bir sterol olan ergosterol’den vitamin D₂ (ergokalsiferol), 7- dehidrokolesterol (provitamin D₃ )’den ise vitamin D₃ (kolekalsiferol) sentezlenir [5]. Provitamin D₃ , epidermiste 290-315 nm dalga boyundaki UV-B ışının etkisiyle previtamin D₃ ’e dönüşür. Previtamin D, daha sonra vitamin D’ye izomerize olarak hücre dışı boşluğa ve dermal kapiller damarlara geçerek dolaşımda vitamin-D bağlayıcı proteine (DBP) bağlanır ve bu şekilde karaciğere taşınır. Karaciğerde 25-hidroksilasyona uğrayarak(25-alfa hidroksilaz: CYP27 enzimi aracılığıyla) 25- OH-D (kalsidiol)’e dönüşür. 25-OH-D fizyolojik konsantrasyonlarda biyolojik aktiviteye sahip olmamasına rağmen vücuttaki D vitamini deposunu en iyi yansıtan parametredir. 25- OH-D, dolaşıma geçerek böbreğe taşınır ve burada 1-α hidroksilasyona uğrayarak (1- alfa hidroksilaz: CYP27B1 enzimi aracılığıyla) aktif metabolit olan 1,25(OH)₂ D₃ (kalsitriol)’e dönüşür [7]. Renal dokudaki 1-alfa hidroksilaz aktivitesi parathormon (PTH) tarafından kontrol edilmektedir. Son zamanlarda 1- alfa hidroksilaz enziminin böbrek dışında barsak, epidermis, makrofajlar, prostat, meme, pankreas ve paratiroid bezinde de bulunduğu; dolayısıyla böbrek dışı dokularda da 25-OH-D düzeylerinin yeterli düzeylerde olmasının aktif D vitamini üretimi için gerekli olduğu gösterilmiştir[5]. 1,25(OH)₂ D₃ aktif metabolit olmasına rağmen yarı ömrü çok kısa olduğundan (4-6 saat) vücuttaki D vitamini durumunu göstermek için iyi bir parametre değildir. Serum ve dokularda kalsiyum ve fosfor seviyesinin artışı ve FGF23 (fibroblast growth factor 23) CYP27B1 ekspresyonunu baskılayarak 1-hidroksilaz aktivitesini inhibe ederken, paratiroid hormon ve düşük kalsiyum/ fosfor düzeyleri ise 1-hidroksilaz aktivitesini arttırarak 1,25(OH)₂ D₃ üretimini arttırır[5],[8]. 1,25(OH)₂ D₃’ün inaktivasyonu böbrekte 24 hidroksilasyon (24-hidroksilaz: CYP24A1 aracılığıyla) ile 24,25 (OH)₂ D₃’e dönüşmesi ile gerçekleşir. Hiperkalsemi, hiperfosfatemi ve kalsitriol CYP24A1 ekspresyonunu arttırırken, hipokalsemi ve PTH azaltır[5].

D vitamininin kemik dokusu üzerine etkileri

Aktif D vitaminin temel görevi bağırsaklardan kalsiyum ve fosfor emilimini sağlayarak PTH ile birlikte organizmanın kalsiyum/fosfor dengesini düzenlemektir. D vitamini düzeyi yeterli olduğunda net intestinal kalsiyum emilimi %30-80 arasında değişirken, D vitamini yetersizliğinde bu oran yalnız %10-15 dolayındadır[9]. Aktif D vitamini, kalsiyum taşıyıcı ve kanal genlerinin (örneğin kalbindin-D₂₈, kalbindin-D_9K, TRPV5, TRPV6) ekspresyonunu arttırarak böbrekten de kalsiyum ve fosforun geri emilimini arttırır. Ayrıca endokondral kemik oluşumunu uyarır ve kıkırdak matriksinin mineralizasyonunu, kondrositlerin farklılaşmasını ve proliferasyonunu, epifizyel hacmi arttırmak yoluyla uzun kemiklerin dayanıklılığını arttırır[10]. D vitamininin yetersiz olduğu durumlarda, kalsiyum düzeyindeki düşüklüğe bağlı sekonder hiperparatiroidizm meydana gelir ve artan PTH etkisi ile bir taraftan renal tubüllerden kalsiyum geri emilimi ve kemiklerden kalsiyum rezorpsiyonu artar. Öte yandan 1-α-hidroksilaz aktivitesi de artar ve aktif D vitamini sentezi artarak kompansasyon sağlanmaya çalışılır. Yüksek PTH düzeyi ayrıca böbrekten fosfor kaybını da arttırır. Böylece düşük kalsiyum ve fosfor düzeyleri kemik mineralizasyonunun aksamasına yol hipertrofik kondrositlerin apopitosizini inhibe ederek hücrelerde “balonlaşma” ve büyüme plağında “dezorganizasyon”a neden olur. Osteoid dokudaki mineralizasyon yetersizliği, epifizler kapanmadan önce rikets, kapandıktan sonra ise osteomalazi olarak bilinen klinik tablolar ile sonuçlanır[9],[11].

Aktif D vitamini (kalsitriol), vitamin D reseptörüne bağlanarak (VDR) etkilerini gerçekleştirir. VDR, 11-ekzon VDR geni tarafından kodlanan 427 amino asitten oluşan bir proteindir[12]. VDR nakavt edilmiş fare modeli üzerinde yapılan çalışmalarda kalsitriolün intestinal kalsiyum emilimini uyarması, PTH gen transkripsiyonunun baskılanması, kemik matriks proteinlerinin düzenlenmesi ve - RANK (receptor activator of nuclear factor κB) ekspresyonunu indüklemek yoluyla- osteoklast farklılaşmasına katkıda bulunmak gibi etkilerinin olduğu gösterilmiştir (13). Aynı çalışmada; D vitamini eksikliğinde ortaya çıkan iskelet bulgularından asıl olarak hipofosfateminin sorumlu olduğu gösterilmiştir. Kalsiyum, kondrosit farklılaşmasından sorumlu olmakla beraber, serum fosforu düştüğünde hipertrofik kondrositlerin terminal farklılaşması için gerekli olan apoptozis inhibe olmaktadır[13].

D vitamininin kemik dokusu dışındaki etkileri

Son zamanlarda yapılan pek çok çalışma kemik dışında da çok sayıda dokunun (beyin, prostat, meme, kolon, immün hücreler gibi) VDR içerdiğini göstermiştir[4],[8],[14],[15]. Prospektif ve retrospektif çok sayıda çalışma D vitaminin yetersiz olduğu durumlarda kolon, prostat ve meme kanserinin daha sık görüldüğünü ortaya koymuştur[16]-[20]. Ayrıca D vitamini yetersizliği ile multipl skleroz, romatoid artrit, osteoartrit, tip 1 diyabet, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıklar arasında ilişki kurulmaktadır[21]-[26]. Son yıllarda VDR nakavt fare modelinden elde edilen bilgiler vitamin D eksikliği durumunda immün sistemin büyük ölçüde normal olduğunu fakat tetik çekici faktörlerin varlığında tip 1 diyabet, enflamatuar bağırsak hastalığı gibi otoimmün hastalık riskinin arttığını; spontan kanser oluşumunda artma olmadığını, fakat onkogen ve kemokarsinojenlerin kolaylaştırdığı tümörlere eğilimin arttığını; ayrıca renin yüksek hipertansiyon kardiyak hipertrofi ve tromboz eğiliminde artışın söz konusu olduğunu göstermiştir[27]. Bu araştırmalar dikkatleri D vitamininin kemik dışı (klasik olmayan) etkilerine yöneltmiştir.

Perinatal D vitamini metabolizması

Gebelikte D vitamini ihtiyacında değişim

Gebelik boyunca, fetal kemik mineralizasyonunun gelişmesi için gereken kalsiyumun sağlanması amacıyla maternal D vitamini ve kalsiyum metabolizmasında belirgin değişiklikler meydana gelir. Fetus, kemik gelişimi ve dokuların büyümesi, fonksiyon kazanabilmesi için gerekli olan kalsiyum ve fosfor bakımından bütünüyle anneye bağımlıdır. Gebeliğin sonunda (büyük kısmı üçüncü trimestrda olmak üzere) fetusa yaklaşık 25- 30 gr kalsiyum geçmiş olur. Fetusa üçüncü trimestr boyunca günde yaklaşık olarak 250 mg kalsiyum geçtiği tahmin edilmektedir[28]-[31]. Annenin, fetal büyüme için gerekli olan bu kalsiyum desteğini üç yolla sağladığı tahmin edilmektedir: (1) diyetle alınan kalsiyumun barsaktan emilimini arttırarak, (2) böbrekte kalsiyum tutulumunu arttırarak, (3) kemikten kalsiyum mobilizasyonunu arttırarak. Bunlardan en etkin olanı intestinal kalsiyum emilimindeki artıştır. Özellikle üçüncü trimestırda fraksiyone kalsiyum emilimi gebelik öncesine göre %35-60 oranında artmıştır[32].

Gebeliğin ilk üç ayında maternal serum kalsiyum düzeyi düşer; serum albümin düzeyindeki düşüş ve ekstrasellüler sıvı kompartmanının genişlemesi nedeniyle bu durum gebelik boyunca devam eder. Ancak iyonize kalsiyum ve fosfor düzeyleri görece olarak sabit kalır. İlk trimestrda PTH düzeyi gebelik öncesi PTH düzeyinin %10-30’una kadar düşer; gebeliğin ikinci yarısında yine gebelik öncesi düzeye döner. Gebeliğin erken döneminden itibaren plasenta, amnion, desidua, umbilikal kord, meme ve fetal paratiroidden “PTHrelated peptid” (PTHrP) salgılanır ve gebelik boyunca miktarı artar. Serum kalsitriol düzeyi gebelik ilerledikçe iki kattan fazla artış gösterir. Vitamin D bağlayıcı protein konsantrasyonunun artmasına rağmen serbest 1,25(OH)₂D₃(kalsitriol) konsantrasyonu da gebelik boyunca yüksek kalır. Gebelikte renal kalsitriol sentezi PTHrP yanında prolaktin, östrojen ve insan koryonik somatomammotropin ile de uyarılır. Kalsitriol, annenin renal dokusunun yanısıra plasenta, desidua ve fetal böbrekten de salgılanır ve annenin ince bağırsaklarından kalsiyum emilimini arttırır[33]-[35]. Çok sayıda çalışma bütün bu değişikliklerin annede gebelik sonrası kemik mineral dansitesinde %2-4 oranında azalmaya yol açtığını göstermiş olup, bu azalma en çok omurga ve distal radiusta gözlemlenmiştir[35]- [40].

Maternal D vitamininin fetus üzerine etkileri

Gebelik süresince maternal D vitamini düzeyinin fetal kemik gelişimi, diş enamel yapısının oluşumu, ayrıca fetal büyüme ve gelişme için önemli olduğu bilinmektedir. Bu etkilerinin yanı sıra, maternal D vitamini düzeyinin hem doğumdan hemen sonraki, hem de hayatın daha sonraki dönemlerinde nörolojik gelişim, immün fonksiyonlar ve kronik hastalık eğilimi ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir[41]. Merkezi sinir sisteminde birçok bölgede VDR reseptörü bulunmakta ve beyin dokusunda 1-α-hidroksilaz aktivitesi olduğu bilinmektedir[42]. Farelerde gebelik dönemindeki D vitamini eksikliğinin bebeklerde ventriküllerde genişleme, “sinir büyüme faktörü” içeriğinde azalma, nöronal yapı ve nörotransmitter oluşumunu sağlayan gen aktivitelerinde düşüklük gibi erişkin döneme kadar süren değişikliklere neden olduğu bildirilmiştir[43]. Yine fare araştırmalarında gebelikteki D vitamini eksikliği ile şizofreni benzeri tablolar arasında ilişki olduğunu düşündüren bulgular saptanmış; bununla insanlarda şizofreni sıklığının yükseklerde ve ilkbahar aylarında doğanlarda sık olması arasında ilişki kurulmaya çalışılmıştır[44]. Benzer şekilde gebelere yeterli D vitamini verilmesinin tip 1 diyabet sıklığını azalttığını destekleyen gözlemsel veriler yayımlanmıştır[45].

Yine gebeliğin geç dönemindeki maternal 25- OH-D vitamini düzeyinin, dokuz yaşındaki tüm vücut, lomber spinal kemik mineral içeriği, kemik yaşı ve kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir[46]. Kanada’da yapılan bir çalışmada maternal süt alımı ile D vitamini alımının yenidoğanların büyüme parametreleri üzerine etkileri karşılaştırılmış ve D vitamini alımının doğum ağırlığı ile ilişkili olduğu; her 40 IU D vitamini alımı ile doğum tartısında 11 gr artış meydana geldiği saptanmıştır[47]. Maternal D vitamini durumunun intrauterin etkilerinin araştırıldığı başka bir çalışmada ise umbilikal kordon kanındaki 25- OH-D vitamini düzeyi ile postnatal üçüncü ve altıncı aylardaki baş çevresi ölçümünün korele olduğu bulunmuştur[48]. Vitamin D eksikliği olan annelerden doğan bebeklerin diğer bebeklere göre 200 gr civarında daha düşük doğum ağırlığı ile doğdukları bildirilmektedir[49]. Yakın zamanda Japonya’da yapılan bir çalışmada yenidoğan bebeklerdeki “fizyolojik" kraniotabes sıklığının D vitamini düşüklüğü ile bağlantılı olduğu ve bu durumun intrauterin dönemdeki D vitamini eksikliğinin bir sonucu olduğu vurgulanmıştır[50].

Gebelikteki D vitamini düzeyinin bebek D vitamini düzeyi üzerine etkileri

Umbilikal kordon D vitamini düzeyi, maternal D vitamini durumu (serum 25-OH-D vitamini düzeyi) ile yakından ilişkilidir[51]. Fetusun doğum anında (kordon kanında), maternal dolaşımdaki 25(OH)D konsantrasyonunun %50-60’ı kadar 25(OH)D konsantrasyonuna sahip olduğu gösterilmiştir. Bu ilişkinin doğrusal olduğu ve farmakolojik dozlarda D vitamini alımında da geçerli olduğu saptanmıştır[52]. Önceki yıllarda ise kordon kanı 25(OH)D düzeyinin maternal 25(OH)D konsantrasyonundan en az %20 oranında daha düşük olduğu ileri sürülmüştür[53],[54].

Son zamanlarda birçok farklı ülkede yapılmış çalışmalar maternal 25(OH)D düzeyi ile bebek 25(OH)D düzeyi arasındaki ilişkiyi doğrulamakta ve bu çalışmalar erken süt çocukluğunda görülen D vitamini yetersizliğinin intrauterin dönemde başladığını göstermektedir[52],[55]-[61]. Maternal 25(OH)D düzeyleri doğumun gerçekleştiği mevsimle yakın ilişki göstermektedir. Yaz ve sonbahar aylarında doğum yapan annelerin 25(OH)D düzeyleri, kış ve ilkbahar aylarında doğum yapanlara oranla daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca koyu deri rengine sahip anneler ve siyah ırktan olan annelerin 25(OH)D düzeyleri daha düşüktür[58],[60],[61].

Gebelik boyunca anneye uygulanan D vitamini suplementasyon dozu ile (dolayısıyla maternal 25(OH)D düzeyi ile) kord kanında ölçülen 25(OH)D ve kalsiyum düzeyleri de yakın ilişki göstermektedir. Örneğin 1980 yılında 1139 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, gebeliğin 12. haftasından itibaren 400 IU/gün vitamin D alan ve D vitamini içermeyen plasebo alan gebelerin, gebeliğin 24. ve 34. haftalarında alınan kordon kanı ile bebeklerinden postnatal altıncı günde alınan kan örnekleri 25(OH)D, kalsiyum, fosfor açısından karşılaştırılmıştır. 25(OH)D düzeyi, D vitamini suplementasyonu yapılan annelerin kordon kanında ve bebeklerinde daha yüksek bulunurken, postnatal altıncı günde bakılan kalsiyum düzeyleri de D vitamini suplementasyonu yapılan annelerin bebeklerinde anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır[62]. Başka bir çalışmada ise gebeliğin 28-32. haftasından itibaren 1000 IU/gün D vitamini suplementasyonu uygulanan gebeler ile plasebo verilenler karşılaştırılmış ve D vitamini suplemente edilen grupta maternal kalsiyum düzeyleri daha yüksek saptanırken kordon kanında kalsiyum düzeyleri arasında fark görülmemiştir. Ancak D vitamini suplemente edilen annelerin bebeklerinde postnatal üçüncü ve altıncı günde kalsiyum düzeyleri anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur[48]. Yine gebeliklerinin altıncı ayından itibaren 1000 IU/gün D vitamini suplementasyonu alan anneler ile sadece diyet yoluyla D vitamini alan annelerin (kontrol grubu) karşılaştırıldığı başka bir çalışmada ise kordon kanı örneklerinde 25(OH)D ve 1,25(OH)₂D düzeyleri, D vitamini suplementasyonu alanlarda kontrol grubuna göre daha yüksek saptanmıştır[63].

Sonuç olarak insan fetusunun D vitamini düzeyi tamamen annesinin D vitamini depolarına bağlıdır. Yani annenin D vitamini yetersizse fetusun da D vitamini yetersiz olacaktır. D vitamini yeterli olan annelerden doğan bebeklerde bile D vitamini suplementasyonu yapılmadığı takdirde postnatal sekizinci haftadan sonra D vitamini yetersizliği geliştiği düşünülecek olursa, D vitamini yetersizliği olan bir anneden doğan bebekte bu tablo çok daha hızlı gelişecektir. Bu nedenle de maternal D vitamini eksikliğinin yaygın olduğu bölgelerde D vitamini suplemantasyonunun doğumdan hemen sonra başlanması gereklidir.

Maternal D vitamini düzeyinin anne sütündeki D vitamini miktarı üzerine etkileri

Anne sütündeki D vitamini içeriği ilk kez 1980’lerin başında ligand bağlayıcı analiz yoluyla ölçülmüştür[64]-[66]. Anne sütündeki D vitamini aktivitesinin en önemli kaynakları vitamin D₃ , vitamin D ₂ ve metabolitleri, 25(OH)D₃, 25(OH)D₂’dir. Diğer metabolitler ise (1,25 (OH)₂D₃ ve 25(OH)₂ D₂ ) ölçülemeyecek kadar düşük düzeylerde bulunur[64],[67]-[69]. Anne sütündeki vitamin D’nin esansiyel şekilleri olan vitamin D ve 25(OH)D, vitamin D bağlayıcı protein (DBP) ile karşılıklı ilişki içindedir. DBP’nin 25(OH)D ile bu çok sıkı olan bağı UVB ile karşılaşma ve vitamin D alımındaki değişikliklere rağmen 25(OH)D düzeyini sabit tutarken, vitamin D; UVB ile karşılaşmadaki ve vitamin D alımındaki değişikliklerden önemli ölçüde etkilenir[70],[71].

Anne sütündeki 25(OH)D konsantrasyonu, maternal dolaşımdaki 25(OH)D konsantrasyonunun %1’ini temsil ederken D vitamini konsantrasyonu maternal dolaşımdaki D vitamininin %20-30’u kadardır. Bu durum annenin dışarıdan D vitamini alımı veya daha fazla UVB ışını ile karşılaşmasıyla anne sütündeki D vitamini konsantrasyonunun arttırılabileceğini göstermektedir[71]-[73]. Bu bilgiler ışığında anne sütünün D vitamini aktivitesinin maternal vitamin D durumuna bağlı olduğunu gösteren pek çok çalışma yapılmıştır[72]-[75]. Yaz mevsiminde, her gün, gün ortasında 30 dakika güneş ışını görme ile emziren kadınların sütlerindeki D vitamini düzeyinin 48. saatte en yüksek düzeye çıktığı, yedi gün sonra ise eski haline döndüğü; aynı zamanda maternal 25(OH)D düzeyinde de artış olduğu, ancak sütteki 25(OH)D konsantrasyonunun değişmediği gösterilmiştir[72].

D vitamini düzeyi yeterli olan annelerin sütlerindeki D vitamini içeriği ortalama 22 IU/L (15-50 IU/L)’dir ve bu bebeklerin günlük D vitamini ihtiyaçlarından (400 IU/ gün) oldukça düşüktür[76]. Günlük 400 IU D vitamini suplementasyonu yapılan annelerin sütlerindeki D vitamini içeriği de 25-78 IU/L arasında değişmektedir[64],[72],[73],[75],[77],[78]. Yüksek doz D vitamini desteği verilen (günde 6400 IU’ye kadar) annelerinde herhangi bir D vitamini intoksikasyon bulgusu gelişmeksizin, sütlerinde D vitamini konsantrasyonunun 873 IU/L’ye kadar çıktığı gösterilmiştir[77],[78]. Bununla birlikte anne sütündeki D vitamini düzeyini yeterli hale getirmek için annelere yüksek doz D vitamini verilmesi henüz kabul gören bir yaklaşım değildir.

Bütün bu bilgiler, anne sütüyle beslenen süt çocuklarının (ve annelerinin) ek D vitaminine ve yeterli miktarda güneş ışığına ihtiyacı olduğunu göstermektedir.

Maternal D vitamini yetersizliği

Tanı ölçütleri

Erişkinlerde ve gebelerde D vitamini durumunu gösteren 25(OH)D düzeyinin normal değerleri ve D vitamini yetersizliği/eksikliği için hangi eşik değerlerin kullanılacağı konularında tartışmalar halen sürmekte olup bu konuda henüz kesin bir görüş birliği oluşmamıştır. Bundan yaklaşık 40 yıl önce yapılmış olan bir çalışmada sağlıklı olduğu bilinen bir populasyonda 25(OH)D düzeyi ölçülmüş ve D vitamini düzeyi için normalin alt sınırı olarak 10-15 ng/ml olarak belirlenmiştir[79]. Son zamanlarda ise 25(OH)D düzeyi 32 ng/ml (80 nmol/L)’nin altına düştüğünde sekonder hiperparatiroidi oluştuğu, dolayısıyla D vitamini yetersizliği için eşik değer olarak 32 ng/ml’nin alınması gerektiği üzerinde durulmaktadır[80]-[83]. Bu bilgiler ışığında, erişkinlerde D vitamini eksikliği 25(OH)D düzeyinin 50 nmol/L’nin (25 ng/ml) altında olması, D vitamini yetersizliği ise 25(OH)D düzeyinin 50-80 nmol/L (25-32 ng/ml) arasında olması olarak tanımlamaktadır (84). Çocuklarda ise yakın zamanda Lawson Wilkins Pediatrik Endokrinoloji Derneği’nin İlaç ve Teröpatikler Komitesi tarafından düzenlenen 25(OH)D düzeyine göre D vitamini durumunu gösteren tabloya göre değerlendirme yapılması önerilmektedir (Tablo I)[85].

Son zamanlarda farklı ülkelerdeki doğurganlık çağındaki kadınlarda, gebelerde ve emziren annelerde D vitamini eksikliğinin sık görüldüğüne ve bu durumun hem anneler hem de bebekler için önemli riskler yaratttığına ilişkin raporlar yayınlanmaktadır[86]-[92].

Maternal D vitamini yetersizliği bundan yaklaşık 20 yıl önce de dökümante edilmiştir (52,93). En son veriler, İngiltere’de gebe kadınların %18'inde, Birleşik Arap Emirlikleri’nde %25’inde, İran’da %80’inde, Kuzey Hindistan’da %42’sinde, Yeni Zelanda’da %61’inde, Hollanda’da (Batı kökenli olmayan) %60-84’ünde 25(OH)D düzeyleri 25 nmol/L’nin altında olduğunu göstermiştir[46],[55]-[57],[94],[95].

Ülkemizde de maternal D vitamini eksikliği sık görülmekte olup ciddi bir sağlık sorunu olarak önemini korumaktadır. 1981 yılında yapılan bir çalışmada gebeliklerinin büyük kısmı kış aylarında geçen annelerin %20’sinde serum 25(OH)D düzeyleri düşük bulunmuştur. 1989’da başka bir çalışmada doğumdan hemen sonra annelerin %55’inde 25(OH)D düzeylerinin düşük olduğunu gösterirken, 1998’de İstanbul’da yapılan çalışmada da reprodüktif çağdaki kadınların %66,6’sında 25(OH)D düzeyleri düşük saptanmıştır. Ankara’da gerçekleştirilen bir çalışmada ise Ekim ve Kasım ayında doğum yapan annelerin %80’inde serum 25(OH)D düzeyi 40 nmol/L’nin altında ölçülmüştür. Kocaeli’de ise 75 gebe kadının D vitamini durumunun incelendiği çalışmada üçüncü trimestrda olguların %94.8’inde 25(OH)D düzeyi 25 nmol/L’nin altında bulunmuştur[96]-[99]. Son olarak Ankara’da yapılan bir çalışmada gebe kadınların % 27’sinde, bebeklerin kordon kanında ise % 64 oranında D vitamini eksikliği bildirilmiştir100. İleri yaşlardaki osteporozla bağlantılı olarak yapılan erişkin çalışmalarında ülkemizdeki 60 yaş üstündeki bireylerde de % 33.4-51 arasında D vitamini eksikliği rapor edilmektedir[101],[102].

Ülkemizde yapılan araştırmalarda maternal D vitamini eksikliği için düşük sosyoekonomik düzey, düşük eğitim düzeyi ve örtünmenin en önemli risk faktörleri olduğu üzerinde durulmuştur.

Maternal D vitamini yetersizliğinin anne ve bebeklik dönemine etkileri

Gebelik sırasında yetersiz D vitamini düzeyi vitamin D ’nin transplasental geçişinin azalmasına yol açmanın yanı sıra annenin sağlığı üzerinde de olumsuz etkilere neden olmaktadır. Gebelikte D vitamini yetersizliğinin anoreksi ile ilişkisi bilinmektedir. Bu durum gebelikte yetersiz kilo alımına yol açabilir[48]. Ayrıca D vitamini yetersizliği ile gebelik sırasında oluşan insülin direnci ve gestasyonel diyabet arasında ilişki olduğu ileri sürülmüştür[103]. Bu olumsuz etkilerin dışında D vitamini yetersizliğinin preeklampsi için de risk faktörü olabileceği üzerinde durulmaktadır. 2007 yılında yapılan bir çalışmada maternal 25(OH)D düzeyindeki her 50 nmol/L’lik düşüşün preeklampsi riskini iki kat arttırdığı, ayrıca preeklamptik annelerden doğan yenidoğanların 25(OH)D düzeylerinin kontrol grubuna göre 37.5 nmol/L daha düşük olduğu gösterilmiştir[104].

Maternal D vitamini eksikliği yenidoğan ve erken bebeklik dönemindeki D vitamini eksikliği ve rikets için en önemli risk faktörüdür. Ülkemizden yapılan bir çalışmada annelerin 25(OH)D düzeyinin 25 nmol/L’den düşük olması bebeğin 25(OH)D düzeyinin düşüklüğü için en önemli faktör olduğu gösterilmiştir (OR = 15.2, p = 0.02)[92]. Klasik olarak D vitamini eksikliğine bağlı rikets 6 ay- 2 yaş arasındaki dönemde görülürken maternal D vitamini eksikliği durumunda erken bebeklik döneminde (ilk altı, özellikle de ilk üç ayda) rikets görülme sıklığı artmaktadır. Ülkemizden yapılan bir çalışmada yalnızca anne sütü ile beslenen üç ayın altında 42 rikets vakası bildirilmiş ve bu vakaların % 78’nin hipokalsemik nöbet ile hastaneye getirildiği, en sık başvurunun ilkbahar ve kış aylarında olduğu bildirilmiştir. Bu dönemde görülen rikets vakalarında klinik ve radyolojik bulgular belirsiz olabilmekte ve vakalar evre I’den evre II’ye geçemeden (kompansasyon yetersizliği) hipokalsemi ile başvurmaktadır. Bu nedenle de erken dönem rikets vakalarında hipofosfatemi kadar normove hiperfosfatemi görülebilmektedir[105]. Bizim gibi ülkelerde erken bebeklik dönemindeki hipokalsemi vakalarında mutlaka D vitamini eksikliği düşünülmeli ve gerekli vakalarda derum 25-OH-D düzeyi bakılmalıdır. Ortadoğu, Asya, ABD, İngiltere, Kanada gibi gelişmekte ve gelişmiş ülkelerden bildirilen infantil rikets vakalarında maternal D vitamini eksikliği, anne sütü ile beslenme, yetersiz güneş ışığı ile karşılaşma, koyu renk derili olmak gibi ortak risk faktörleri üzerinde durulmaktadır[3].

Gebelerde ve bebeklerde D vitamini eksikliğinin önlenmesi

Gebelerde ve bebeklerde D vitamini eksikliğinin önlenmesi için gebelik ve süt verme döneminde yeteri kadar güneş görülmesi, gebe ve emzikli kadınlara D vitamini suplemantasyonu yapılması ve beslenme biçimine bakılmaksızın bütün yenidoğanlara ilk günlerden itibaren günde en az 400 IU D vitamininin ek olarak verilmesi gereklidir. Bu önerilere karşın birçok hekim güneşli bölgelerde D vitamini desteğine ihtiyaç olmadığı ya da anne sütünün bütün besin öğelerini kapsadığı (“anne sütü mükemmeldir”) gibi düşüncelerle gebelere ve bebeklere D vitamini suplemantasyonundan kaçındıkları görülmektedir[106],[107].

Yakın zamanda gebelik döneminde 800-1600 IU/gün D vitamini verilmesinin serum 25- OHD düzeylerinin normal olmasını sağlamadığı gösterilmiştir[108]. Bu nedenle gebelerde genel olarak günde en az 2000 IU D vitamini suplemantasyonu yapılması ve D vitamini suplemantasyonun antenatal bakımın bir parçası haline getirilmesi önerilmektedir[3],[109]. Süt verme döneminde 4000-6000 IU/gün D vitamini verilmesi ile anne sütündeki D vitamini düzeyinin yeterli duruma gelebileceği konusunda çalışmalar olmakla birlikte bu dönemde de 2000 IU D vitaminin yeterli olduğu kabul edilmektedir.

Yenidoğan ve bebeklik döneminde ise anne sütü alan bebeklere ek mama verilmesine bakılmaksızın yaşamın ilk günlerinden itibaren günde en az 400 IU D vitamini verilmesi konusunda görüş birliği oluşmuştur[110].

Ülkemizde D vitamini yetersizliği çalışmaları ve ücretsiz D vitamini destek programı

Eski yıllarda ülkemizdeki 0-3 yaş grubundaki çocuklarda %1.67-19 arasında değişen rikets sıklığı bildirilmiştir[111],[112]. Erzurum’da 1998’de çocuk polikliniğine başvuran 0- 3 yaş grubundaki vakalar arasında rikets sıklığı %6 bulunmuştur[113]. Benzer şekilde Ankara’da 2002-2003 yılları arasında bir yıllık dönemde polikliniğe başvuran 0-3 yaş grubundaki çocuklarda % 6.8 oranında rikets saptanmıştır[114]. Bu araştırmalarda rikets tanısı alan çocukların düşük D vitamini alımı olduğu vurgulanmaktadır. Ortadoğu ülkeleri ve Türkiye’de yapılan bir çalışmada sosyoekonomik ve maternal faktörler ve yetersiz D vitaminidesteğinin ülkemizde rikets için başlıca risk faktörleri olduğu, bunun yanında hem Türkiye’de hem de Mısır'da riketsli hastalarda D vitamini eksikliğinin yanı sıra kalsiyum alımının da düşük olması etiyolojide kalsiyum alımı yetersizliğinin de katkısı olduğunu üzerinde durulmaktadır[115]. Ülkemizde Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Derneği Kemik Sağlığı Grubu’nun girişimleri ile Sağlık Bakanlığı tarafından 2005’de ücretsiz D vitamini desteği programı başlatılmış ve program çerçevesinde 2009 sonu itibarıyla 6 milyon bebeğe D vitamini damlası dağıtılmıştır[116],[117]. Erzurum bölgesinde bu kez daha geniş bir toplulukta ve D vitamini destek programı sonrasında 2008’de 0-3 yaş grubunda ve polikliniklere başvuran 39133 çocuk üzerinde yapılan bir çalışmada ise rikets sıklığı %0.09 bulunmuştur[118]. Bu araştırma ve bireysel gözlemler ülkemizde klinik rikets sorununun belirgin şekilde azaldığını göstermektedir. Adolesan yaş grubunda ise çeşitli klinikler seyrek olarak adolesan rikets vakaları bildirilmektedir.

Bebeklik döneminde rikets sıklığında bir düşüş olmasına karşın ülkemizdeki bebeklerde subklinik D vitamini yetersizliği sorunu sürmektedir. Yakın zamanda Van’da çocuk polikliniğine başvuran 0-36 ay arası sağlıklı 112 çocukta serum 25-OHD düzeyi araştırılmış ve D vitamini destek programına karşın bu çocukların çocukların %13.3’ünde şiddetli yetersizlik saptanmıştır (Cesur Y, yayımlanmamış veri). Bir başka çalışmada yaşları 2-24 ay arasındaki 148 çocuk incelenmiş ve 400 IU/gün D vitamini alan bebeklerden 2-6 ay arasında olanların %27.3’ünde, 6-12 ay arasındaki bebeklerin % 8.3’ünde ve 12-24 ay arasındaki bebeklerin %30’unda serum D vitamini düzeyi 15 ng/ ml’nin altında (eksiklik) bulunmuştur [119]. Bu veriler ülkemizdeki D vitamini destek dozunun 400 IU/gün’ün üzerine çıkarılması ve sürmekte olan programın güçlendirilmesine ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir.

Sonuçlar ve öneriler

Günümüzde anne ve bebeklerde ortak nedenlere bağlı D vitamini eksikliği sık görülen bir sorun olmaya devam etmektedir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde maternal D vitamini eksikliği ve bunun sonucu olan infantil riketsin önlenmesi için ek çabalara ihtiyaç vardır. Yenidoğan döneminden itibaren bütün bebeklere günde 400 IU D vitamini suplemantasyonu yapılması genel kabul görürken, gebelere yeterli dozda (2000 IU/gün) D vitamini suplemantasyonu yapılmadığı görülmektedir. Ülkemizde bütün bebeklere ücretsiz D vitamini verilmesine dayalı program çok etkili olmuştur. Bu programın güçlendirilerek sürdürülmesi ve gebeleri kapsayacak şekilde genişletilmesine ihtiyaç vardır.